Caleb Casey McGuire Affleck-Boldt nasce il 12 Agosto del 1975 a Falmouth, in Inghilterra, da Timothy Byers Affleck e l'insegnante Christine Anne Boldt, fratello minore del celebre attore Ben. Dopo aver studiato alla George Washington University e alla Columbia University, Casey incomincia a farsi strada nel mondo del cinema ottenendo un ruolo accanto a Nicole Kidman in Da Morire, diretto da Gus Van Sant, regista col quale collaborerà altre tre volte in Will Hunting-Genio Ribelle,In cerca di Amy e Gerry di cui scriverà anche la sceneggiatura insieme a Matt Damon. Sul set di Da Morire incontra Joaquin Phoenix, che diventerà il suo migliore amico e avrà modo di conoscere sua sorella Summer con la quale si sposerà più tardi.

Negli anni duemila riscuote un discreto successo interpretando ruoli molto diversi: lo troviamo in American Pie e Ocean's Eleven, nel thriller Gone Baby Gone del fratello Ben, e diretto da Steve Buscemi in Lonesome Jim; ottiene una nomination all'Oscar interpretando Robert Ford, al fianco di Brad Pitt, in L'assassinio di Jesse James per mano del codardo Roberto Ford.

Nel 2010 esordisce finalmente come regista con Io Sono qui! controverso mockumentary sulla vita dell' amico Joaquin Phoenix, un'operazione che ha evidenziato in maniera sottile e ironica il labile confine tra realtà e finzione nel mondo dello show-business. Nello stesso anno viene diretto da Michael Winterbottom in The killer inside me.